Terapia on-line - miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów

TERAPIA - GERIATRIA - PAŹDZIERNIK 2010

Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Bernard Panaszek Inne artykuly | Inne edycje

Pułapki farmakoterapii geriatrycznej


Summary
Proper geriatric pharmacotherapy is one of the biggest challenges of geriatric medicine today. The paper presents the most important problems affecting the safeness of pharmacological treatment in elderly subjects such as polypharmacy, prescribing cascades, altered pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs, drug-drug interactions, drug-disease interactions and non-compliance in elderly patients.

Keywords: geriatric pharmacotherapy, polypharmacy, prescribing cascade, interactions, elderly.

Słowa kluczowe: farmakoterapia geriatryczna, wielolekowość, kaskada lekowa, interakcje, osoby starsze.



Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Wieczorowska-Tobis,
dr n. farm. Agnieszka Rajska-Neumann
Zakład Geriatrii i Gerontologii UM w Poznaniu
Kierownik Zakładu:
prof. dr hab. n. med. Katarzyna Wieczorowska-Tobis


Farmakoterapia jest najczęstszym sposobem leczenia chorych bez względu na wiek. Jednak w związku z wielochorobowością (polipatologia), stanowiącą jedną z podstawowych cech geriatrii, leczenie chorych starszych może stanowić trudne wyzwanie, ze względu na konieczność uwzględnienia licznych, często przeciwstawnych, ograniczeń. Muszą o nich pamiętać wszyscy profesjonaliści spotykający się ze starszymi pacjentami.

O tym, że leczenie farmakologiczne chorych starszych stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej geriatrii, świadczyć może duża częstość jatrogennych zespołów geriatrycznych (1,2). Są to wszystkie problemy kliniczne wywołane stosowanymi lekami, wśród których szczególną grupę stanowią patologie zmniejszające sprawność funkcjonalną chorych, takie jak upadki, nietrzymanie moczu, depresja, hipotonia ortostatyczna czy zaparcia. Mogą one być nasilane lub wręcz wywoływane przez pobierane przez chorych leki (3). Ciężkie przypadki jatrogennych zespołów geriatrycznych wymagać mogą hospitalizacji (4), a nawet kończyć się zgonem. Według niektórych autorów jatrogenne zespoły geriatryczne są przyczyną nawet do 30% wszystkich problemów klinicznych w geriatrii.

Najważniejsze przyczyny utrudnień leczenia chorych starszych, które mogą stanowić specyficzne pułapki farmakoterapii geriatrycznej to:

  • wielolekowość i kaskady lekowe
  • zmieniona farmakoterapia i farmakodynamika leków w starości
  • interakcje lek-lek
  • interakcje lek-choroba
  • niepodatność pacjentów na zalecenia dotyczące stosowania leków.

Wszystkie te przyczyny zostały krótko scharakteryzowane poniżej.

Wielolekowość i kaskady lekowe

Badania prowadzone w ostatnich latach w Europie (w tym również w Polsce) pokazują, iż ponad połowa starszych pacjentów stosuje w codziennym schemacie leczenia więcej niż 5 leków jednocześnie, a częściej niż co dziesiąty - co najmniej 10 leków (5). Udowodniono, iż w przypadku pacjentów starszych wielolekowość per se jest czynnikiem ryzyka występowania polekowych działań niepożądanych, co oznacza, iż wraz ze wzrostem liczby stosowanych leków (niezależnie od składu jakościowego schematu leczenia) wzrasta ryzyko występowania powikłań polekowych. Ryzyko to wzrasta wykładniczo i przy dwóch pobieranych równocześnie lekach wynosi 5,6%, przy pięciu - 50%, natomiast przy ośmiu - 100%. Warto podkreślić, iż jeśli działania niepożądane nie zostaną rozpoznane, stają się niejako dodatkowym schorzeniem wymagającym włączenia leczenia. W ten sposób powstaje tzw. kaskada lekowa, polegająca na leczeniu działań niepożądanych po uprzednio zastosowanym leczeniu. Zjawisko to określane jest jako kaskada zapisywania (prescribing cascade), choć nazwa ta wydaje się niewłaściwa, gdyż sugeruje, że dotyczy ono tylko leków zapisywanych na receptę, co nie jest prawdą.

Kaskady lekowe stanowią element napędowy wielolekowości i stwarzają potencjalne ryzyko pojawienia się kolejnych niekorzystnych efektów polekowych. Kaskady zostały opisane po raz pierwszy w 1997 roku na przykładzie m.in. leczenia zespołu Parkinsona, wywołanego przez metoklopramid, czy leczenia dny moczanowej wynikającej ze stosowania tiazydów (6).

Wielolekowość należy odróżnić od polipragmazji, czyli niewłaściwego leczenia, definiowanego jako pobieranie przez chorego co najmniej jednego leku, dla którego nie ma wskazań (jest to więc inaczej nadmierne, niepotrzebne pobieranie leków) (7). Do klasycznych przykładów polipragmazji należy dublowanie terapii, a jednym z przykładów takiej sytuacji jest równoległe stosowanie przez pacjentów starszych dwóch leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny. W badaniach przeprowadzonych w Polsce co dziesiąty chory leczony lekiem z tej grupy otrzymywał równolegle drugi lek; najczęściej jeden z leków zapisywany był przez lekarza rodzinnego, a drugi - przez kardiologa (8). Dublowanie terapii u chorych starszych dotyczy również często niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), co wynika  z dostępności niektórych preparatów bez recepty, a także benzodiazepin.

Jedną z głównych przyczyn wielolekowości jest wielochorobowość. Z kolei wielolekowość nasila wielochorobowość. Tworzą one tzw. spiralę chorób i terapii (rycina 1).


Zjawisko wielolekowości narasta niestety wraz z liczbą leczących chorego lekarzy, ze względu na niesprawny przepływ informacji w relacji nie tylko lekarz-lekarz, ale i pacjent-lekarz, bowiem chorzy czasem świadomie nie informują lekarzy o wizycie u innego specjalisty.

Drugą z kolei przyczyną wielolekowości jest samoleczenie chorych starszych, które może prowadzić do nadmiernego i niekontrolowanego pobierania przez nich leków bez recepty (over the counter, leki OTC). Pacjenci starsi stosują te leki pod wpływem reklam, np. telewizyjnych i uważają je za bezpieczne. Nie zdają więc sobie sprawy z możliwych działań niepożądanych i dlatego często nie informują o nich lekarzy. Dlatego też zawsze, analizując farmakoterapię u chorych starszych, należy zadać pacjentowi pytanie na temat stosowania leków bez recepty.

Zmieniona farmakokinetyka i farmakodynamika leków w starości

Jedną z przyczyn odrębności farmakoterapii pacjentów w wieku podeszłym i ich zwiększonej podatności na niepożądane efekty lekowe są fizjologiczne zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków w starzejącym się ustroju. Modyfikacje farmakokinetyki dotyczą każdego z etapów, jakim podlega wprowadzona do ustroju substancja lecznicza, a zatem występują na etapie absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. W zależności od stosowanego leku zmiany te mają inną intensywność i wagę kliniczną. Z kolei dyskutowane zmiany na etapie farmakodynamiki dotyczą głównie zmienionej w starości wrażliwości receptorów błonowych dla niektórych leków (zebrano w 9).

Zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki występujące jednocześnie mogą prowadzić do wzajemnie wykluczających się rekomendacji odnośnie stosowania poszczególnych leków, a więc sytuacji trudnych do interpretacji zarówno dla lekarza opiekującego się chorym, jak i farmaceuty wdrażającego założenia opieki farmaceutycznej w geriatrii.

Jednym z takich zagadnień jest problematyka stosowania i dobór prawidłowych dawek leków β-adrenolitycznych u osób starszych. Z farmakodynamicznego punktu widzenia, wobec wyraźnie zmniejszonej wrażliwości receptorów β-adrenergicznych w stosunku do wszystkich substancji mających powinowactwo do tych receptorów, istnieje ryzyko zbyt małego stężenia leku na poziomie receptorowym, a zatem ryzyko niewystarczającego efektu terapeutycznego (10). Z tego powodu można spotkać zalecenia, według których w starości dla uzyskania efektu terapeutycznego należy stosować zwiększone dawki leków β-adrenolitycznych. Jednocześnie z farmakokinetycznego punktu widzenia, objętość dystrybucji, np. propranololu, zmniejsza się (lek jest rozpuszczalny w wodzie, a zawartość wody w ustroju w procesie starzenia maleje). Mniejsza objętość dystrybucji substancji zwiększa dostępność leku dla receptorów, co może stwarzać ryzyko toksyczności nawet przy dawkach terapeutycznych. Występuje tu zatem potencjalna możliwość wzajemnego zniesienia się dwóch opisanych powyżej efektów - zmniejszona podatność receptora w stosunku do leku β-adrenolitycznego równoważona przez zmniejszenie objętości dystrybucji substancji zwiększającej dostępność receptorową. Dlatego w przypadku stosowania u chorych starszych nowych generacji leków β-adrenolitycznych obowiązuje, uniwersalna w geriatrii, zasada start low and go slow, oznaczająca konieczność rozpoczynania leczenia farmakologicznego od małych dawek substancji i stopniowe ich zwiększanie, aż do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego (11).

Interakcje lek-lek

Analiza wielolekowych schematów leczenia pacjentów nie jest procesem łatwym, jednak nieodzownym przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Należy bowiem brać pod uwagę niebezpieczeństwo interakcji międzylekowych, rozumianych jako wzajemne oddziaływania podawanych równocześnie substancji, w wyniku których może zmieniać się końcowy wynik działania leków (osłabienie lub nasilenie efektu, wystąpienie objawów toksycznych lub pojawienie się objawów jakościowo odmiennych od spodziewanego efektu terapeutycznego).

Niezwykle istotną grupą interakcji międzylekowych są te zachodzące na poziomie cytochromu P450 (CYP450). Od właściwego poziomu aktywności poszczególnych izoform zależy efektywność metabolizmu leku, a zatem również jego stężenie terapeutyczne i skuteczność. Wyizolowano 40 różnych izoform CYP450, a ponieważ CYP2D6 oraz CYP3A4 odpowiadają za oksydację 70% wszystkich substancji leczniczych, dlatego ich aktywność jest najistotniejsza z punktu widzenia interakcji lek-lek. U podłoża interakcji na poziomie CYP450 leżą procesy, które mogą modyfikować tę aktywność, a więc przede wszystkim indukcja i inhibicja.

Jednym z dobrze udokumentowanych przykładów jest interakcja statyn, będących substratami izoformy CYP3A4, z substancjami należącymi do grupy inhibitorów tej izoformy. Statyny są szeroko stosowane u chorych starszych w prewencji i leczeniu m.in. zaburzeń gospodarki lipidowej. Z działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem najpoważniejsza jest rabdomioliza, która na szczęście występuje rzadko.

Co jednak istotne, równoczesne stosowanie statyn będących substratami dla CYP3A4 (simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna) z inhibitorami CYP450 (podwyższającymi stężenie statyn w surowicy), zwiększa ryzyko wystąpienia rabdomiolizy aż 40-krotnie (12). Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą: azolowe leki przeciwgrzybiczne (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem, werapamil, cyklosporyna, cymetydyna. Jednak inhibitorami CYP3A4 są też np. flawonoidy zawarte w soku grejpfrutowym.

Wiadomo że niektórych interakcji międzylekowych można uniknąć, wymaga to jednak przede wszystkim brania ich pod uwagę. U chorych leczonych statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, jeśli istnieje konieczność równoczesnego zastosowania któregoś z leków będących inhibitorami CYP3A4, aby zminimalizować potencjalne ryzyko miotoksyczności, wystarczy zastosować statyny niepodlegające metabolizowaniu przez CYP3A4. Z drugiej strony, np. w grupie antybiotyków makrolidowych azytromycyna nie posiada potencjału inhibicji izofony CYP3A4, stąd u pacjentów leczonych np. simwastatyną użycie azytromycyny zamiast klarytromycyny może znacząco obniżyć ryzyko potencjalnej miotoksycznosci simwastatyny.

 Poszukiwanie i wykrywanie interakcji na poziomie cytochromu P450 jest sprawą złożoną, wymagającą znajomości substratów oraz inhibitorów i induktorów enzymatycznych (13). Generalizując można stwierdzić, że im większy potencjał inhibicji enzymatycznej posiada dana substancja lecznicza, tym większe jest potencjalne ryzyko podwyższenia w surowicy stężenia innych, równocześnie stosowanych leków (substratów) i tym samym pojawienia się efektów toksycznych. Wyjątek stanowi sytuacja, kiedy substancja lecznicza występuje w postaci proleku, który w drodze metabolizmu przechodzi w aktywną formę leku, gdyż wtedy stężenie i efekt terapeutyczny aktywnej substancji znacząco spadnie.

Interakcje lek-choroba

Nasilenie istniejących schorzeń przez stosowane leki określa się jako interakcje lek-choroba. Najniebezpieczniejsze takie interakcje zostały zebrane w kryteriach Beersa (14). Przykładem może być stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów z nadciśnieniem. NLPZ, hamując syntezę prostanoidów, pogarszają regulację ciśnienia. Wynika to z zahamowania syntezy prostacykliny (sprzyja skurczowi naczyń krwionośnych), a także z pogorszenia ukrwienia nerek i w konsekwencji aktywacji układu RAA.

Dodatkowo, NLPZ, przez retencję sodu i wody antagonizują działanie niektórych leków hipotensyjnych (diuretyków oraz leków, które działają przez układ RAA, np. inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany), zmniejszając tym samym skuteczność stosowanego leczenia hipotensyjnego. Pogarsza to dodatkowo kontrolę ciśnienia.

Wzrost ciśnienia wynikający ze stosowania NLPZ stwarza ryzyko powstania opisanych wcześniej kaskad lekowych. Jeśli pacjenci nie zgłoszą lekarzowi pobierania NLPZ, intensyfikuje się wtedy leczenie hipotensyjne, podczas kiedy wskazana jest przede wszystkim zmiana leczenia przeciwbólowego.

Opisana interakcja na poziomie lek-choroba ma szczególne znaczenie ze względu na to, że niektóre NLPZ są lekami OTC, tak więc pacjenci mogą je stosować bez konsultacji z lekarzem czy farmaceutą. Powraca więc ponownie problem konieczności pytania o stosowanie tych leków wszystkich chorych starszych.

Inne przykłady interakcji lek-choroba to stosowanie pseudoefedryny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, leków o efekcie antycholinergicznym u chorych z zaburzeniami funkcji poznawczych, NLPZ u chorych z chorobą wrzodową żołądka czy dwunastnicy, lub benzodiazepin (zwłaszcza długo działających) u chorych z ryzykiem upadków.

Niepodatność pacjentów na zalecenia dotyczące stosowania leków

Według badań Barat i wsp. (15) aż 3 na 4 starszych chorych stosuje leki niezgodnie z zaleceniami. Uważa się, że ryzyko niepodatności na zalecenia narasta wraz z liczbą stosowanych leków, ale jest też wyraźnie zwiększone przy stosowaniu skomplikowanych schematów leczenia i postaci leków trudnych do dawkowania (czopki, krople, syropy) oraz u chorych stosujących leki w długich okresach bezobjawowych schorzeń.

Niestety, przyczyn niskiej podatności upatrywać należy również w nieuwzględnianiu przez lekarzy ograniczeń stanu funkcjonalnego pacjenta (np. zaburzenia narządów zmysłów: wzroku, słuchu, zaburzenia koncentracji i zapamiętywania). Jest to więc np. nieczytelne dla pacjenta sformułowanie zaleceń dotyczących pobierania leków.

Zwraca się też uwagę, że istotną przyczyną niskiej podatności osób starszych na zalecenia lekarskie jest niski status ekonomiczny, który często nie pozwala wykupić wszystkich przepisanych leków. Częste są także sytuacje, w których pacjent wykupuje zlecony lek, ale z przyczyn ekonomicznych zmniejsza jego dawkę i/lub częstotliwość stosowania. Aspekt ekonomiczny leczenia podkreślany jest obecnie bardzo często w naszym kraju (16). W kontekście potencjalnego istnienia ograniczeń ekonomicznych, aby zapewnić prawidłowość i bezpieczeństwo leczenia, bardzo istotne jest nawiązanie takiej relacji pacjent-lekarz, w której jest miejsce na szczerą rozmowę na temat możliwości finansowych chorego i adekwatną do nich preskrypcję.

Osobne zagadnienie stanowi tzw. intencyjna niepodatność na zalecenia, czyli świadome ingerowanie chorych starszych w proces leczenia. Obejmuje to z jednej strony samodzielne zmniejszanie dawek (lub wręcz niestosowanie leku), jeśli występują działania niepożądane, a z drugiej zwiększanie dawek w przypadku braku pożądanego efektu. Przykładem pierwszego problemu jest chory, który ma zlecony furosemid i u którego po zastosowaniu leku występuje nietrzymanie moczu. Taki chory może odstawić lek lub co najmniej zmniejszyć jego dawkę bez konsultacji z lekarzem. Jeśli chodzi o zwiększanie dawek, to najczęściej dotyczy to leków przeciwbólowych oraz nasennych.

W kontekście szerokiej skali zjawiska niepodatności zwraca się coraz częściej uwagę na konieczność wprowadzenia zasad leczenia w oparciu o partnerstwo lekarza i pacjenta, dla którego literatura anglojęzyczna stosuje określenie concordance (jest to więc rodzaj obopólnej zgody). Concordance oznacza swego rodzaju pozyskanie pacjenta dla terapii, polegające na wytworzeniu atmosfery wzajemnego zaufania. Wtedy chory ma nie tylko szansę przedstawić swoje oczekiwania wobec stosowanej terapii, ale również wyrazić wszelkie obawy i wątpliwości związane, np. z działaniami niepożądanymi (w tym również brakiem efektu terapii) czy też ograniczeniami finansowymi. Już przed laty wykazano, iż im większa satysfakcja pacjenta z konsultacji lekarskiej, tym mniejsze ryzyko nieprzestrzegania zaleceń (17). Zatem oparta na partnerstwie farmakoterapia, a także lepsza komunikacja między specjalistami leczącymi pacjenta, mogą w istotny sposób poprawiać stosowanie się pacjenta do zaleceń i przyczyniać się do zwiększenia bezpieczeństwa farmakoterapii (18).

Podsumowanie

Na podstawie przedstawionych problemów można sformułować podstawowe zasady farmakoterapii geriatrycznej, których uwzględnienie jest konieczne dla uniknięcia niepoprawności leczenia. Brzmią one następująco:

  • Liczba stosowanych u chorych starszych leków powinna być ograniczona do najniezbędniejszych, a leczenie winno być stosowane przez możliwie najkrótszy czas. Zminimalizuje to nasilenie wielolekowości, a także ryzyko wystąpienia interakcji lek-lek.
  • Wystąpienie każdego nowego problemu klinicznego wymaga bezwzględnie rewizji pobieranych przez chorego leków. To samo dotyczy każdorazowo sytuacji zalecenia dodatkowych farmaceutyków. Zmniejszy to ryzyko powstania kaskad lekowych, a także interakcji lek-choroba.
  • Zalecenia farmakoterapii geriatrycznej muszą uwzględniać fizjologiczne zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice stosowanych leków. Zmniejszy to ryzyko powstania działań niepożądanych związanych ze stosowaną terapią.
  • Leczenie należy zawsze rozpoczynać od małych dawek, a następnie stopniowo je zwiększać, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Zminimalizuje to ryzyko wystąpienia jatrogennych zespołów geriatrycznych.
  • W procesie leczenia ważne jest pozyskanie osób starszych dla terapii. Zmniejszy to ryzyko niepodatności na zalecenia dotyczące stosowanego leczenia.


Adres do korespondencji:
prof. Katarzyna Wieczorowska-Tobis
Zakład Geriatrii i Gerontologii, Katedra Patofizjologii,
UM w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań
tel./fax: 61 854 65 73
e-mail: kwt@tobis.pl


Piśmiennictwo:

  1. Spinewine A.: Adverse Drug Reactions in Elderly People: The challenge of safer prescribing. BMJ 2008, 336: 956-957.
  2. Gray C.L., Gardner C.: Adverse drug events in the elderly: an ongoing problem. J. Manag. Care Pharm. 2009, 15: 568-571.
  3. Wieczorowska-Tobis K., Grześkowiak E., Jóźwiak A.: Wybrane częste geriatryczne problemy zdrowotne. (w:) Farmakoterapia geriatryczna.  Akademia Medycyny, Warszawa 2008: 23-52.
  4. Rajska-Neumann A., Wieczorowska-Tobis K.: Polipragmazja u starszego pacjenta jako potencjalne źródło niekorzystnych interakcji międzylekowych - opis przypadku. Geriatria Polska 2006, 2: 80-82.
  5. Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L. i wsp.: Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA 2002, 287: 337-344.
  6. Rochon P.A., Gurwitz J.H.: Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. BMJ 1997, 315: 1096-1099.
  7. Wieczorowska-Tobis K., Grześkowiak E.: Czy wielolekowość w geriatrii jest zawsze błędem? Geriatria 2008, 2: 55-58.
  8. Rajska-Neumann A., Wieczorowska-Tobis K., Schulz M. i wsp.: Duplicate use of angiotesin-converting enzyme (ACE) inhibitors in a community-dwelling elderly population in Poland. Arch. Gerontol. Geriatr. 2007, 44 (Suppl 1): 295-301.
  9. Wieczorowska-Tobis K., Rajska-Neumann A.: Odmienności farmakoterapii geriatrycznej.(w:) Geriatria - wybrane zagadnienia. (red.) Galus K. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2007: 267-276.
  10. Maas R., Böger R.H.: Antihypertensive therapy: special focus on drug interactions. Expert. Opin. Drug Saf. 2003, 2: 549-579.
  11. Hackam D.G. i wsp.: Canadian Hypertension Education Program. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 - therapy. Can. J. Cardiol. 2010, 26: 249-258.
  12. Kostka-Trąbka E., Woroń J.: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007: 61-63.
  13. www.drug-interactions.com
  14. Fick D.M,. Cooper J.W., Wade W.E. i wsp.: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel experts. Arch. Intern. Med. 2003, 163: 2716-2724.
  15. Barat I., Andreasen F., Damsgaard E.M.: Drug therapy in the elderly: what doctors believe and patients actually do. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001, 51: 615-622.
  16. Chmielewska M.: Konferencja Prasowa w DIA. PHARMAKON. Biuletyn Dolnośląskiej Izby Aptekarskiej 2004, 7-8: 11.
  17. Haynes R.B., Sackett D.L., Gibson E.S. i wsp.: Improvement of medication compliance in uncontrolled hypertension. Lancet 1976, 12: 1265-1268.
  18. Spinewine A., Swine C., Dhillon S. i wsp.: Appropriateness of use of medicines in elderly inpatients: qualitative study. BMJ. 2005, 331: 935.
     

Autor: Katarzyna Wieczorowska-Tobis, Agnieszka Rajska-Neumann
Źródło: "TERAPIA" NR 10 (247), PAŹDZIERNIK 2010, Strona 24-27

Skomentuj artykul: Pułapki farmakoterapii geriatrycznej

rozwiń wszystkie dodaj swój komentarz (wszystkich komentarzy: 0)
Copyright © 2001-2019 WarsawVoice S.A. All rights reserved.  Design by: esculap.com  |  Kontakt z Webmasterem