Terapia on-line - miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów

TERAPIA - GERIATRIA - PAŹDZIERNIK 2010

Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Bernard Panaszek Inne artykuly | Inne edycje

Miejsce leków antycholinergicznych w leczeniu chorób obturacyjnych płuc w podeszłym wieku


Summary
The parasympathetic cholinergic nerves play a major role in the regulation of airway tone and mucus secretion. Their neurotransmitter, acetylcholine (ACh), activates muscarinic receptors: M1-M5. M1 receptors may have a facilitating effect on neurotransmission through airway ganglia, M2 play the role of autoreceptors and M3 present in airway smooth muscles and in submucosal glands, produce bronchoconstriction and mucus secretion. The function of M4 and M5 remains unknown. Evidence suggests that ACh, acting on muscarinic receptors, may contribute to the pathophysiology and pathogenesis of asthma and COPD to a much larger extent than is currently appreciated. So, optimal action against ACh activity may be treatment with M3 antagonists. At present we have three anticholinergic bronchodilators: ipratropium bromide, oxytropium bromide and tiotropium bromide. The last one is LAMA (long-acting muscarinic receptor antagonist), because it blocks the M3 receptor for 34 hours. Thanks to this, tiotropium is considered to be an important medicine in COPD treatment, especially in its early stages. Its superiority over beta agonists is fully seen mainly in elderly people, in whom a worse response to b2 agonists is expected and then many more cardiologic complications occur. Moreover, the non-neuronal role of ACh is implicated in the regulating function of a wide range of cells, such as epithelial cells, neutrophiles, eosinophiles, T-cells, fibroblasts and alveolar macrophages. Recent evidence indicates that prolonged stimulation of muscarinic receptors enhances pro-mitogenic signaling, cell proliferation, fibrosis and neutrophil activation. Blocking the activity of ACh by tiotropium has some anti-inflammatory properties which could be useful in the treatment of obstructive disease. There are also publications about triple combined therapy: LABA (long acting beta-agonist) with LAMA and IKS (inhaled corticosteroid) in COPD, as well as applying LAMA in bronchial asthma.

Keywords: acetylcholine, muscarinic receptors, anticholinergic drugs, LAMA.

Słowa kluczowe: acetylocholina, receptory muskarynowe, leki antycholinergiczne, LAMA.



Dr n. med. Ewa Bogacka
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Geriatrii i Alergologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bernard Panaszek


Układ parasympatyczny jest odpowiedzialny za regulację napięcia oskrzeli i wydzielanie śluzu. Acetylocholina (ACh) działa poprzez receptory muskarynowe M1-M5. Rośnie wiedza na temat roli ACh w procesach zapalnych, włóknienia i przebudowy oskrzeli w chorobach obturacyjnych płuc, a optymalnym jej antagonistą wydaje się być lek antycholinergiczny blokujący M3 receptor. Obecnie mamy 3 leki antycholinergiczne: bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium.

Rola układu przywspółczulnego w patologii chorób obturacyjnych płuc

Układ parasympatyczny odpowiada za skurcz mięśniówki oskrzeli i jej podstawowe napięcie, zwiększające się w okresie snu. W warunkach fizjologii napięcie cholinergiczne jest równoważone przez elementy sprężyste tkanki płucnej (przydanka) oraz aktywność receptorów adrenergicznych. W przypadku drażnienia zakończeń czuciowych w drzewie oskrzelowym przez różnorodne czynniki mechaniczne (rozciąganie) i chemiczne (np. refluks żołądkowo-przełykowy, spływanie wydzieliny z nosa, nikotyna oraz inne zanieczyszczenia środowiskowe) dochodzi do wzrostu aktywności układu cholinergicznego. Jeśli drażnienie zakończeń czuciowych jest długotrwałe, pojawia się nadreaktywność oskrzeli, którą można ocenić próbą wziewną z metacholiną (1). Aby znieść napięcie parasympatyczne w płucach, należy przeciąć nerw błędny albo zahamować aktywność jego neuroprzekaźnika - acetylocholiny (ACh) w receptorach muskarynowych. Aktualnie znamy pięć receptorów muskarynowych, z których najlepiej poznano funkcje trzech: M1-M3 (1,2).

Receptory M1 występują w zwojach parasympatycznych, na sympatycznych nerwach czuciowych i gruczołach podśluzówkowych. Ich pobudzenie stymuluje wydzielanie ACh, która kontroluje wydzielanie wody i elektrolitów w gruczołach wydzielniczych, a wraz z M3 zwiększa  podstawowy tonus mięśni gładkich. Receptory M2 znajdują się w zakończeniach nerwów parasympatycznych bezpośrednio przy zwojach i te przedzwojowe receptory pełnią rolę autoreceptora zmniejszającego wydzielanie ACh. Do zablokowania tego receptora może dochodzić w eozynofilowej astmie oskrzelowej, ponieważ MBP (major basic protein) działa jak antagonista receptora M2. Wywołana w tym mechanizmie nadreaktywność oskrzeli wynika wówczas z nadmiaru ACh. Podobnie mogą działać wirusy, wydzielając neuraminidazę, która  uszkadza M2. Pozostałe M2 są rozmieszczone na mięśniach gładkich, pełniąc rolę lokalnego antagonisty β2 receptora adrenergicznego. Receptory M3 występują głównie ma mięśniach gładkich. Ich pobudzenie powoduje skurcz mięśniówki oskrzeli, zwiększenie wydzielania śluzu i rozszerzenie naczyń oskrzeli, prowadzące do obrzęku śluzówki oskrzeli (1,2).

Poznanie regulacji wegetatywnej funkcji płuc stało się podstawą do poszukiwania leków wpływających hamująco na receptory muskarynowe, szczególnie na M3. Doświadczenia starożytnej medycyny chińskiej wskazywały na atropinę, ponieważ wdychanie dymu z wilczej jagody (pokrzyk, Atropa belladonna) zalecano w napadach astmy.

Obecnie mamy czwartorzędowe pochodne atropiny, cechujące się  wybiórczym blokowaniem receptorów muskarynowych i istotnie mniejszymi niż atropina działaniami niepożądanymi. Pierwsze pochodne: bromek ipratropium (Atrovent) i bromek oksytropium wiążą się ze wszystkimi trzema receptorami muskarynowymi, chociaż najkrócej z M2, natomiast bromek tiotropium (Spiriva), hamuje głównie receptor M3, wiążąc się z nim na ponad 34 godziny (3). Udowodniono korzystny efekt tych leków w blokowaniu bronchokonstrykcji po takich czynnikach drażniących, jak: SO2, pył węglowy, ozon czy treść żołądkowa w refluksie żolądkowo-przełykowym (1). W POChP, gdzie wzmożone spoczynkowe napięcie cholinergiczne mięśni gładkich oskrzeli jest wynikiem stałego drażnienia receptorów czuciowych oskrzeli (nikotyna, bakterie, wirusy, rozciąganie nabłonka oddechowego), zastosowanie leku antycholinergicznego jest najbardziej racjonalnym postępowaniem terapeutycznym, oczywiście poza eliminacją czynników drażniących. Natomiast leki antycholinergiczne słabiej zabezpieczają oskrzela przed poalergenowym skurczem oskrzeli - w tym przypadku zdecydowanie skuteczniejsze są leki β-agonistyczne. Leki β-agonistyczne również hamują  nerw błędny, ale pośrednio poprzez pobudzanie receptorów β2-adrenergicznych, zmniejszając aktywność M1 na śluzówce i mięśniówce oskrzeli (1).

Zatem zarówno rodzaj czynnika wywołującego obturację, jak i polimorfizm receptorów (aktualnie poznany w zakresie receptorów β2-adrenergicznych) oraz zaawansowanie zmian w miąższu płucnym determinują wielkość odpowiedzi bronchodilatacyjnej w chorobach obturacyjnych (4). W chwili obecnej możemy tylko empirycznie oceniać reaktywność poszczególnych chorych z astmą czy POChP na dostępne leki bronchodilatacyjne. W praktyce oznacza to poszukiwanie leku bronchodilatacyjnego, który da maksymalną poprawę obturacji oskrzeli u konkretnego chorego, ocenianą spirometrycznie lub klinicznie. I tak  tiotropium może prowadzić do większego rozkurczu oskrzeli w niektórych typach astmy oskrzelowej niż  β-mimetyk, a w typowym POChP, z definicji cechującym się brakiem istotnej odwracalności oskrzeli - poprawę FEV1 nawet powyżej 20% wartości wyjściowej (4,5).

ACh, poza rolą neuroprzekaźnika, bierze udział w procesach wzrostu i różnicowania się komórek oraz w reakcjach zapalnych, przez swoje receptory rozmieszczone na wielu komórkach. Stymuluje aktywność fibroblastów (nasilanie procesów włóknienia), limfocytów T, komórek nabłonka oskrzelowego, neutrofilów, eozynofilów i makrofagów pęcherzyków płucnych. Wszystkie te komórki biorą udział w procesach zapalnych i przebudowie (remodelingu) zarówno w astmie, jak i POChP (1,6). Pojawiły się pierwsze prace, dokumentujące  skuteczność tiotropium w hamowaniu niektórych prozapalnych właściwości ACh: chemotaksji neutrofilów, eozynofilów i remodelingu (7). Tiotropium hamowało remodeling, wywołany doświadczalnie reakcją poalergenową w oskrzelach świnki morskiej, porównywalnie do działania budezonidu (6). Te teoretyczne przesłanki znajdują potwierdzenie w badaniach klinicznych: wykazano skuteczność leków antycholinergicznych w przewlekłej astmie (8), w ograniczaniu zapalenia neutrofilowego w POChP (7) i remodelingu w obydwu schorzeniach (6).

Nadmierne napięcie cholinergiczne u chorych na POChP wpływa również na zaburzenia snu. Wynikają one z pogłębienia fizjologicznego (wagalnego) zmniejszenia napięcia mięśni szkieletowych, w tym oddechowych, w fazie REM, co u chorych na POChP przyczynia się do nasilenia hipowentylacji i zaburzeń gazometrycznych. Martin i wsp. wykazali, że obniżenie napięcia wagalnego inhalacją z bromku ipratropium poprawiło jakość snu u tych chorych. Zwiększyła się liczba faz REM, ale bez spadku napięcia mięśni szkieletowych, co przekładało się na poprawę saturacji O2 w okresie  snu (9). Ostatnio badacze włoscy wykazali, że  tiotropium również poprawia jakość snu u chorych na POChP skuteczniej niż formoterol czy salbutamol (10).

Nakładanie starzenia się płuc na choroby obturacyjne - implikacje terapeutyczne

Starzenie się płuc związane jest ze spadkiem sprężystości tkanki płucnej, co w efekcie prowadzi do zaburzeń wentylacji. Fizjologicznie wdech jest aktem czynnym, powstaje przez rozciągnięcie mięśni oddechowych: międzyżebrowych, przepony i włókien elastycznych przydanki. Fizjologiczny wydech jest aktem biernym, w którym naciągnięte w czasie wdechu elementy sprężyste dążą do rozkurczu. Postępująca wraz z wiekiem utrata włókien sprężystych przydanki i spadek siły mięśni oddechowych, powoduje płytszy wdech, a przy wysiłku - konieczność czynnego wspomagania wydechu przez mięśnie oddechowe i dodatkowe, np. pochyłe szyi. Im mniej sprężysta tkanka płuc w fazie wydechu, tym większy jej nacisk na oskrzeliki końcowe (nieposiadające rusztowania chrzęstnego), które zapadają się tym szybciej, im gwałtowniej stary człowiek chce wykonać wydech. Zwiększa się wtedy ilość uwięzionego powietrza w pęcherzykach płucnych („pułapka powietrzna”), prowadząc do ich rozdęcia czyli „rozedmy starczej” (11). W przypadku choroby obturacyjnej płuc u seniora elementy starzenia się tkanki płucnej pogarszają przebieg  choroby i nasilają pułapkę powietrzną w oskrzelikach końcowych i pęcherzykach płucnych. Ten stan utrudnia wentylację, szczególnie w momencie wysiłku fizycznego, prowadząc do nadmiernego rozdęcia powysiłkowego płuc, nazywanego dynamiczną hiperinflacją (dynamic hyperinflation, DH) (12). Zjawisko DH pogarsza wymianę gazową w pęcherzykach płucnych i utrudnia powrót krwi żylnej do prawego serca, sprzyjając zastojowi żylnemu na obwodzie (żyły szyjne, wątroba, kończyny dolne). W przypadku astmy szybkie opanowanie skurczu oskrzeli niweluje DH. Wraz ze starzeniem się płuc efekt leku β-adrenegicznego słabnie (11,13,14). Z kolei w POChP wzmożone napięcie cholinergiczne nie równoważone przez sprężystość tkanki płucnej (destrukcja zrębu łącznotkankowego) jest podstawowym czynnikiem zwiększającym opór przepływu powierza w drogach oddechowych i nasilającym rozdęcie płuc. Postępująca DH jest głównym mechanizmem utraty wydolności fizycznej tych chorych (5,12). Ostatnio wykazano, że DH  pojawia się w czasie wysiłku już w I stadium POChP. Ten niekorzystny patomechanizm najskuteczniej opanowują antycholinergiki, co przemawia za korzyścią wczesnego włączania leczenia przeciwcholinergicznego w tej chorobie (15).

Ponadto DH stymuluje wzmożoną produkcję TGF-β. TGF-β jest jednym z mediatorów włóknienia drobnych dróg oddechowych, powstającym w momencie mechanicznego ucisku na komórki nabłonkowe. Dowodu dostarczyło badanie kliniczne, oceniające skuteczność leku antycholinergicznego łącznie z b-mimetykiem w POChP. Leki te powodowały istotną redukcję DH, zmniejszając mechaniczne napięcia w płucach i spadek poziomu TGF-β w tkance płucnej (16).

Zrozumienie mechanizmu dynamicznej hiperinflacji zmieniło nihilistyczne podejście do skuteczności bronchodilatatorów w POChP - wiadomo dzisiaj, że mogą one istotnie wpływać na parametry objętości (FVC) bez istotnego wpływu na FEV1, zmniejszając DH. Efekt jest obserwowany  u ok. 49% pacjentów w III/IV stadium choroby. Przekłada się to bezpośrednio na poprawę wydolności fizycznej i jakości życia tych chorych (5,12).

Zasady leczenia chorób obturacyjnych w wieku podeszłym - miejsce antycholinergików

Stosowanie leków rozkurczających oskrzela w chorobach obturacyjnych u seniorów, poza zgodnością z ustalonymi schematami konsensusów, wymaga rozważenia problemów wieku podeszłego, takich jak:

  • zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, większego ich nasilenia i konsekwencji narządowych
  • gorszej współpracy zarówno w regularności przyjmowania zaleconych leków, jak i opanowaniu technik podawania leków wziewnych
  • wielochorobowość wieku podeszłego, która sugeruje stosowanie tylko najważniejszych leków, w miarę możliwości, wpływających korzystnie na kilka  patomechanizmów lub współistniejące choroby.


Im starszy astmatyk, tym częściej możemy oczekiwać lepszego efektu po leczeniu lekiem antycholinergicznym niż β2-mimetykiem (14,17). Wynika to z dwóch przyczyn: po pierwsze wraz z wiekiem odwracalność obturacji po β-mimetykach może się zmniejszać, dlatego obniżenie napięcia cholinergicznego może być istotne, a po drugie z wiekiem zmniejsza się liczba receptorów, szczególnie adrenergicznych, w oskrzelach (11). Efektem jest słabsza odpowiedź rozkurczowa oskrzeli na zastosowany β2-mimetyk, a zwiększanie jego dawki grozi powikłaniami kardiologicznymi częściej, niż w przypadku dużej dawki antycholinergików. Leki antycholinergiczne mogą ponadto zmniejszać zapotrzebowanie na β2-mimetyk i być alternatywą w leczeniu pacjentów źle tolerujących b2-mimetyki lub mających skłonność do ich nadużywania. Przedawkowanie bromku ipratropium jest trudniejsze niż β2-mimetyków (17). Ponadto, w odróżnieniu od β-mimetyków, leki antycholinergiczne nie powodują tachyfilaksji (18). Badania Salpetera i Dahla wykazały zwiększające się wraz z wiekiem ryzyko zaburzeń rytmu i ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego u chorych leczonych przewlekle preparatami b-mimetyków. Z tego powodu autorzy zalecają unikanie dużych dawek b-mimetyków i ich stałego podawania u seniorów (19). Natomiast leki antycholinergczne charakteryzują się wysokim stopniem bezpieczeństwa i niewielkimi objawami niepożądanymi: najczęściej jest to suchość ust, zaparcia, zaburzenia mikcji u niektórych osób z przerostem prostaty, nasilenie objawów jaskry przy niewłaściwej technice inhalacji (20).

Ponadto u ludzi starszych należy liczyć się ze zwiększoną toksycznością większości leków. Szacuje się, że u ludzi po 65. roku życia działania niepożądane występują dziesięć razy częściej niż u ludzi młodszych (21). Dlatego istotny jest stopień bezpieczeństwa bronchodilatatorów, które w przypadku POChP, a często również w astmie oskrzelowej, są stosowane przewlekle. Optymalnym leczeniem w POChP, według obecnego stanu wiedzy, jest połączenie leku antycholinergicznego z β-adrenergikiem, szczególnie LABA z LAMA (długo działajacy β-mimetyk + długo działający antycholinergik). Prowadzone są badania nad cząsteczką posiadającą właściwości obu grup leków - MABA (muscarinic antagonist betaagonist) (22).

Starsi pacjenci wymagają więcej czasu do nauki i zrozumienia zasad leczenia wziewnego. Starszemu pacjentowi należy zalecać prosty schemat leczenia z ograniczeniem dawkowania  leków 1-2 razy na dobę (17). Wykazano bowiem, że osoby starsze stosują się do zaleconego schematu leczenia jedynie w 50%, jeśli jest on wieloskładnikowy lub skomplikowany (23). Jeśli to możliwe, nie należy zalecać β-mimetyków doraźnie (on demand), ponieważ starsza osoba z powodu gorszej percepcji duszności, lęku czy zdenerwowania może je przedawkowywać (17). Leczenie za pomocą inhalatorów ciśnieniowych (metered dose inhalator, MDI) jest szczególnie trudne dla osoby starszej, ale akceptacja MDI wzrasta, jeśli dawkuje się lek przez komorę inhalacyjną - KI (spacer) (24). Depozycję płucną porównywalną do preparatów MDI + KI mają inhalacje przez nebulizator sprężarkowy. Nebulizację uważa się za najlepszą formę leczenia zaostrzeń chorób obturacyjnych, szczególnie u seniorów. W tych stanach zaleca się połączenie w nebulizacji leku antycholinergicznego z beta-adrenergicznym (Berodual lub Salamol + Atrovent) (25).

Preparaty proszkowe, mimo że są prostsze w obsłudze niż MDI, mogą sprawiać problemy nie tylko chorym w podeszłym wieku (26). Wynika to z konieczności wykonania wydechu przed inhalacją, który nie może być skierowany do otworu inhalacyjnego, a następnie wytworzenie właściwej siły wdechu. Idealnym rozwiązaniem w przyszłości będą prawdopodobnie podajniki typu SMI (soft mist inhalers), których jedynym przedstawicielem na świecie jest Respimat, podajnik wytwarzający mini inhalację aktywowaną wdechem. W tej postaci występuje Berodual i Spiriva, dotychczas nie zarejestrowane w Polsce (27). Na podstawie obecnych badań wydaje się, że Berodual Respimat będzie optymalnym bronchodilatatorem na żądanie w astmie, natomiast w POChP - tylko w przypadku nieleczenia tiotropium (28).

Biorąc pod uwagę wielochorobowość i wielolekowość w podeszłym wieku, leki antycholinergiczne uważa się za wyjątkowo bezpieczne. Szczególnie korzystny profil terapeutyczny ma tiotropium (Spiriva). W 4-letnim badaniu UPLIFT tiotropium było stosowane jako lek dodany do podstawowego leczenia (β-mimetyki, kortykosteroidy wziewne czy systemowe, teofilina) u 10 846 chorych z POChP. Wykazano istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia w grupie leczonej tiotropium  (16,7 miesiąca) w porównaniu z osobami leczonymi pozostałymi lekami  (12,5 miesiąca) i zmniejszenie zaostrzeń wymagających hospitalizacji. W grupie leczonej tiotropium istotnie rzadziej występowały: niewydolność oddechowa, zawał serca, napadowe migotanie przedsionków, bóle stenokardialne i  niewydolność serca (39). Za związkiem przyczynowym powyższych korzystnych efektów przemawia ocena losu chorych po zakończeniu udziału w badaniu UPLIFT: wykazano pogorszenie zdrowia i parametrów oddechowych u chorych, którzy zaprzestali stosowania tiotropium (30). Są to bardzo ważne wyniki z punktu widzenia wieloletniego leczenia choroby wielonarządowej jaką jest POChP, w której połowa zgonów wynika z przyczyn sercowych (16,17,19), a leczenie  wziewnymi kortykosteroidami w POChP nie wykazuje podobnie korzystnego efektu (31-32).

Reasumując, można powiedzieć, że:

  • inhalacyjne, długo działające środki rozszerzające oskrzela są preferowaną terapią w leczeniu POChP począwszy od II stadium choroby, zgodnie z zaleceniami GOLD (Globalna Inicjatywa na Rzecz POChP), a kortykosteroidy wziewne wydają się działać w fenotypach zbliżonych do astmy (31-32)
  • tiotropium zapewnia 24-godzinną poprawę przepływu powietrza w oskrzelach i zmniejszenie DH, co przekłada się na istotnie lepszą jakość życia chorych w porównaniu z terapią pozostałymi bronchodilatatorami czy kortykosteroidami wziewnymi, a we wczesnych stadiach - spowalnia postęp choroby (30,33)
  • ze względu na wielonarządowe korzyści leczenia tiotropium i dodatkowe korzyści kliniczne kojarzenia LABA z LAMA, trwają  badania oceniające zasadność terapii trójskładnikowej (LABA + LAMA + IKS) (3-36). Tymczasem mamy więcej danych na skuteczność z połączenia LABA + LAMA niż dodatkowo z IKS (32).


Adres do korespondencji:
dr Ewa Bogacka
Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii AM
we Wrocławiu
ul Traugutta 57/59, 50-417 Wrocław, tel. 71 733 24 00


Piśmiennictwo:

  1. Belvisi M.G., Birrel M., Wong S. i wsp.: Pharmacological approaches for the treatment of COPD. Acta Pharmacol. Sin. 2006, 27: 37-38.
  2. Racke K., Juergens U.R., Matthiesen S.: The airway cholinergic system: physiology and pharmacology. Pulm. Pharmacol. Ther. 2004, 17: 181-98.
  3. Disse B., Sopeck G.A., Rominger K.L. i wsp.: Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life SC. 1999, 6/7: 457-464.
  4. Hasegawa M., Makita H., Nasuhara Y. i wsp.: Relationship between improved airflow limitation and changes in airway caliber induced by inhaled anticholinergic agents in COPD. Thorax 2009, 64: 332-338.
  5. Tashkin D.P., Celli B., Decramer M. i wsp.: Bronchodilatator responsiveness  in patients with COPD. Optimal Study, ERJ 2008, 31: 742-750.
  6. Bos I.S.T., Gosens R., Zuidhof A.B. i wsp.: Inhibition of allergen-induced airway remodeling by tiotropium and budesonide: a comparison. ERJ 2007, 30: 653-661.
  7. Profita M,. Giorgi R., Sala A. i wsp. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients. Allergy 2005, 60: 1361-1369.
  8. Westby M., Benson M., Gibson P.: Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004, 3.
  9. Martin R.J., Bartelson B.L., Smith P. i wsp.: Effect of ipratropium bromide treatment on oxygen saturation and Steep quality in COPD. Chest 1999, 115: 1338-1345.
  10. Petroianni A., Ceccarelli D., Conti V. i wsp.: Evening administration of tiotropium during combination therapy reduces night-symptoms in COPD patients.  ERJ, 2008, Abstract book, ERS 2008, E 4282.
  11. Connolly M.J.: Age-Related Changes in the Respiratory System. (w:) Geriatric Medicine and Gerontology ed. R.C. Tallis & H. M. Fillit, Elsevier Sci. Limited, 2003: 489-494.
  12. Celli B., ZuWallack R., Wang S. i wsp.: Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003, 124: 1743-48.
  13. Lehmann S.: Factors determining performance of  bronchodilatator reversibility tests in middle-aged and elderly. Resp. Med. 2004, 98: 1071-1079.
  14. Goss N.J.: Anticholinergic agents in asthma and COPD. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533: 36-39.
  15. O’Donnell D., Lavenziana P., Ora J. i wsp.: Evaluation of acute bronchodilator reversibility in symptomatic GOLD stage I COPD. Thorax 2009, 64: 216-23.
  16. Barnes P.J.: Future treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease and its Comorbidities. Proc. Am. Thorac. Soc. 2008, 5: 857-864.
  17. Connolly M.J.: Asthma and chronic obstructive pulmonary disease. (w:) Geriatric Medicine and Gerontology. Ed Tallis RC, Fillit HM. Churchill Livingstone, 6th edition, 2003: 495-507.
  18. MacNee W., Carverley P.M.: Chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003, 3: 261-265.
  19. Salpeter S.R.: Cardiovascular Effects of b-agonist in patients with Asthma and COPD - a Meta-Analysis. Chest  2004, 6: 2309-2321.
  20. Crompton G.K., Barnes P.J., Broeders M.: The need to improve inhalation technique in Europe: a report from  the Aerosol Drug Management Improvement Team. Resp. Med. 2006, 100: 1479-94.
  21. Grodzicki T., Kocemba J.: Farmakoterapia w wieku podeszłym. (w:) Zarys Gerontologii Klinicznej. (red.) J. Kocemba i T. Grodzicki. Med. Centrum Kształcenia Podypl UJ. Kraków 2000: 121-125.
  22. Burbeau J., Johnson M.: New and Controversial Therapies for chronic Obstructive  Pulmonary Disease. Proc. Am. Thorac. Soc. 2009, 6: 553-554.
  23. Goeman D.P., Douglas J.A.: Optimal management of asthma in elderly patients: strategies to improve adherence to recommended interventions. Drugs Aging 2007, 5: 381-394.
  24. Rubin B.K., Fink J.B.: Treatment delivery Systems.(w:) Clinical Asthma. (red.) M. Castro, M. Kraft. ed Mosby, Elsevier Inc Philadelphia 2008: 303-312.
  25. NHLBI, NAEP Working Group Report: consideration for the diagnosis and management asthma in the elderly. http://www.nhlbi.nih.gov/helth/prof/lung/asthma/as.  
  26. Lavorini F., Magnan A., Dubud J.C.: Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Resp. Med. 2008, 102: 593-604.
  27. Dalby R., Spallek M., Voshar T.: A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. In. J. Pharm. 2004, 283: 1-9.
  28. Kassner F., Hodder R., Bateman E.D.: A review of Ipratropium Bromide/Fenoterol Hydrobromide (Berodual) delivered via Respimat soft mist inhaler in patients with Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs 2004, 64: 1671-82.
  29. Tashkin P.D., Celli B., Senn S. i wsp.: Tiotropium w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc - czteroletnie badanie kliniczne. NEJM 2008, 15: 1543-1554.
  30. Kesten S., Jara M., Wentworth C.: Pooled clinical trial analysis of the safety of tiotropium. Chest 2006, 130: 1695-1703.
  31. Loke Y.K.., Kwok C.S., Singh S.: Risk of myocardial infarction and cardiovascular death associated with inhaled corticosteroids in COPD. ERJ 2010: 1003-21.
  32. Suissa S., Ernst P., Vandemheen K.L. i wsp.: Methodological issues in therapeutic trials of COPD. ERJ 2008, 31: 927-33.
  33. Decramer M., Celli B., Kesten S. i wsp.: Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic  obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009, 374: 1171-1178.
  34. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Ferguson D. i wsp.: Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2007, 146: 545-555.
  35. Welte T., Miratvilles M., Hernandez P. i wsp.: Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol  added to tiotropium in patients with chronic  obstructive pulmonary diseases. AJRCCM 2009, 180: 741-750.
  36. Singh D., Brooks J., Hagan G. i wsp.: Superiority of ìtripleî therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008, 63: 592-8.


     

Autor: Ewa Bogacka
Źródło: "TERAPIA" NR 10 (247), PAŹDZIERNIK 2010, Strona 43-46

Skomentuj artykul: Miejsce leków antycholinergicznych w leczeniu chorób obturacyjnych płuc w podeszłym wieku

rozwiń wszystkie dodaj swój komentarz (wszystkich komentarzy: 0)
Copyright © 2001-2019 WarsawVoice S.A. All rights reserved.  Design by: esculap.com  |  Kontakt z Webmasterem