Czytelnia on-line

Nowotwory skóry Terapia 2022, 6 ( 413 ) :  26  -  30

Mechanizmy lekooporności terapii systemowych czerniaka i badania nad przełamywaniem oporności na terapię

Mechanisms of drug resistance to systemic therapy for melanoma and research on overcoming resistance to therapy

Summary: The most commonly used therapies in the treatment of melanoma are targeted therapies with BRAF and MEK inhibitors (BRAFi/MEKi) and monoclonal antibodies targeting immune checkpoint inhibitors such as cytotoxic T cell antigen 4 (CTLA4) and programmed cell death 1 (PD-1). Components of the tumor microenvironment - regulatory T lymphocytes (Treg), tumor-associated macrophages (TAMs), myeloid suppressor cells (MDSC) and cancer-associated fibroblasts (CAFs) are involved in the mechanisms of drug resistance to the treatment of melanoma cells. Interleukin 10 (IL-10)-mediated Tregs inhibit recruitment of CD8 + T cells, resulting in tumor immunotolerance. TAMs, MDSC and CAFs secrete vascular endothelial growth factor (VEGF), which causes neovascularization and contributes to tumor progression. In addition, CAFs secrete also a fibroblast activation protein (FAB), which inhibits the activity and recruitment of T lymphocytes within the tumor. BRAFi can induce autophagy by increasing endoplasmic reticulum stress, which promotes treatment resistance. Activation of certain signaling pathways in melanoma cells may promote epithelial-mesenchymal transition (EMT), which causes tumor invasion. Drug resistance is also induced by melanoma stem cells. Overexpression of transcription factors such as YAP1 (Yes1 Associated Transcriptional Regulator), TAZ (Tafazzin, Phospholipid-Lysophospholipid Transacylase) and TEAD (TEA Domain Transcription Factor 1) by melanoma stem cells increases the survival of these cells and tumor progression. New strategies to overcome resistance to therapy are at the preclinical stage.
Keywords: melanoma, drug resistance, immunotherapy, targeted therapy, tumor microenvironment, autophagy, EMT, melanoma stem cells
Słowa kluczowe: czerniak, lekooporność, immunoterapia, terapia celowana, mikrośrodowisko guza, autofagia, EMT, komórki macierzyste czerniaka

Rozpoznanie przerzutowego czerniaka wiąże się ze złym rokowaniem, ponieważ jest to choroba oporna na leczenie cytostatykami. W ostatnich latach opracowanie ukierunkowanych molekularnie inhibitorów drobnocząsteczkowych (hamujących kinazy BRAF i MEK) i immunoterapii zrewolucjonizowało leczenie chorych z czerniakiem i istotnie wydłużyło całkowite przeżycie tych pacjentów. Terapie ukierunkowane na kinazy BRAF i MEK (wemurafenib/kobimetynib, dabrafenib/trametynib, enkorafenib/binimetynib), które działają poprzez zahamowanie przekazywania sygnału w szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (mitogen-activated protein kinase, MAPK) cechuje wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR). Kolejną grupą leków stosowanych u tych chorych są przeciwciała skierowane przeciwko cząsteczkom hamującym punkty kontrolne układu odpornościowego, tj. cytotoksyczny antygen związany z limfocytami T 4 (cytotoxic T cell antigen 4, CTLA-4) – ipilimumab oraz receptor programowanej śmierć komórki (programmed death 1, PD-1) – niwolumab, pembrolizumab. Leki te indukują trwałą regresję czerniaka u znaczącej grupy pacjentów poprzez umożliwienie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.

Zdjęcie: Wikipedia.

Zaloguj się i przeczytaj bezpłatnie całą treść artykułu.

Nie masz jeszcze konta dostępowego?
Zarejestruj się bezpłatnie, a otrzymasz:
* dostęp do wszystkich doniesień oraz pełnych tekstów artykułów naukowych w naszej Czytelni,
* prawo do bezpłatnego otrzymywania newslettera "Aktualności TERAPIA" z przeglądem interesujących i przydatnych wiadomości ze świata medycyny oraz systemu ochrony zdrowia w Polsce i na świecie,
* możliwość komentowania bieżących wydarzeń oraz udziału w ciekawych quizach i konkursach.
Zapraszamy serdecznie, dołącz do naszej społeczności.

Inne prace autorów:
  • mgr Klaudia Bobak Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
  • prof. dr hab. Ewa Bartnik Instytut Genetyki i Biotechnologii, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
  • dr hab. n. med. Anna M. Czarnecka Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Dodaj komentarz